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          NEWS

          研發動向

          一文盡識"肺動脈高壓"及其治療藥物

          發布時間:2017-09-25 瀏覽次數:次 字號:  【關閉】
          肺動脈高壓,作為一種極度惡性的疾病,其預后往往是災難性的,故有人將其稱之為“心血管疾病中的癌癥”。同時,作為一種罕見病,也給其藥物研發帶來了各方面的困難,雖近些年也有一些更為有效的藥物誕生,但治愈型的藥物還未降世。且其發病機制目前尚不清晰,給藥物研發更是蒙上了一層陰影,故對于肺動脈高壓藥物的未來,可以說“任重而道遠”!

          肺動脈高壓簡介

          肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension,PAH),主要是由肺動脈張力增加和血管重塑聯合所引起的肺循環阻力升高,以肺動脈壓力升高為特點、病情進行性發展的一種致死性心血管疾病。臨床最常見的首發癥狀為:活動后氣短、乏力,胸痛、咯血;部分患者出現循環障礙或心律失常時可伴隨著眩暈、暈厥等表現,嚴重影響患者的日常生活,一些極為細小的傷害都很可能存在致命的危險。

          據最新資料顯示,全球受各種原因影響而導致的PAH患者約達1億人,因此PAH已成為影響人類健康的重大疾病之一。對于PAH的流行病學特點,各國之間不盡相同,我國PAH患者以先心病相關性PAH比例最高,2008年至2011年中國PAH注冊研究先心病相關性PAH占43%,特發性PAH為35%,CTD相關PAH占19%。其他國家與地區的注冊研究中,先心病相關PAH所占比例在10%~23%。



          肺動脈高壓的診斷

          目前廣泛采用的PAH血流動力學定義為,海平面靜息狀態下,經右心導管測定肺動脈平均壓PAMP>25mmHg,或運動狀態下>30mmHg,若無右心導管資料,在心臟彩色超聲多普勒檢查中提示肺動脈收縮壓>40mmHg也可初步診斷;此外,除了上述兩方面診斷標準外,尚需包括肺毛細血管楔壓(pulmonary wedge pressure,PCWP) ≤ 15mmHg以及肺血管阻力>3wood unit。

          除以上外,對于PAH的診斷還建議如下:



          對于PAH的最終治療目標,包括WHO/NYHA心功能Ⅰ或Ⅱ級,6分鐘步行距離>380 m,B型利鈉肽正?;驕p少,超聲心動圖儀和/或心臟磁共振成像顯示右心室大小正常和功能接近正常水平,血流動力學顯示右心室功能正?;?,右心房壓力<8mmHg和心臟指數>2.5 L/(min·m2) 。與此同時,研究結果也表明,目前仍沒有一個測試可以可靠地作為長期預測預后的標記和綜合治療的目標。



          歐美對“肺動脈高壓”的治療策略

          繼2008年WHO制定了第4次肺動脈高壓診斷和治療指南之后,美國于2009年3月發布了《肺動脈高壓專家共識》,建議根據PAH危險度評估來決定患者的治療策略。低?;颊咄扑]的一線藥物治療為內皮素受體拮抗劑或5型磷酸二酯酶抑制劑,高?;颊咄扑]的一線治療為持續靜注依前列醇或曲前列素。

          緊接著,2009年8月歐洲發布了《肺動脈高壓診斷和治療指南》,建議根據世界衛生組織PAH功能分級決定治療策略:依據心功能分級和急性血管反應試驗制定階梯治療方案。除鈣拮抗劑,一般治療及支持治療外,Ⅱ級患者推薦內皮素受體拮抗劑或5型磷酸二酯酶抑制劑治療;Ⅲ級患者推薦內皮素受體拮抗劑或5型磷酸二酯酶抑制劑或前列環素類似物治療;Ⅳ級患者推薦的一線治療為持續靜注依前列醇。如單一藥物治療效果不佳,考慮聯合治療。

          2015年,歐洲心臟病學會(ESC)年會上也公布了ESC和歐洲呼吸學會(ERS)聯合制訂的新版“肺動脈高壓(PAH)診斷和治療指南”。新的診斷及治療流程被提出(上述),并通過圖表對推薦使用的獲批新藥物進行了介紹,且就何時使用新藥物給出了意見;依據最新證據,指南推薦基于患者風險情況進行序貫和初始聯合治療。

          經典的“肺動脈高壓”治療藥物

          在1990年前,市場上并無針對PAH治療的有效藥物,這一時期被稱為PAH的傳統藥物治療時代,主要成就在于肯定了鈣離子拮抗劑(CCB)對部分血管痙攣導致的PAH治療的有效性;1990年后,靜脈應用依前列醇(epoprostenol,Flolan)開啟了PAH的靶向藥物治療時代,直到1998年口服波生坦(bosentan)開展臨床試驗之前,這段時間稱為依前列醇時代;1998年后,針對三大經典途徑,即前列環素(prostacyclin,PGI2)通路、內皮素(endothelin,ET)受體通路和一氧化氮(nitricoxide,NO)通路的靶向藥物陸續進入臨床,標志著新藥治療時代的到來。這些藥物雖不能根治PAH,但可使PAH患者的1年、3年和5年生存率分別從77%、41%和27%升高至85%、68% 和57%。



          2010年之后,美國FDA批準的PAH治療藥物

          近年來,獲美國FDA批準用于治療PAH的藥物主要有3個,即2015年批準的賽樂西帕(Selexipag)以及2013年批準的利奧西呱(Riociguat)和馬西替坦(Macitentan)。

          Selexipag(商品名Uptravi),是日本新藥株式會社(Nippon Shinyaku)研發的前列環素受體(IP受體)口服長效激動劑,經GRIPHON試驗發現,Selexipag能有效減少因死亡或與PAH相關并發癥的復合終點,并且在PAH患者中耐受性良好,已作為PAH治療藥物獲得歐洲EMA罕見病藥物(orphan drugs)認定。2008年4月,瑞士Actelion Pharmaceuticals公司與日本新藥株式會社簽訂特許協議,負責此藥在日本以外的全球范圍開發、推廣及上市。2015年12月21日,美國FDA經標準審評程序批準Selexipag上市,用于治療成人PAH。





          Riociguat(商品名Adempas),由拜耳公司開發研制,作用靶點為sGC。2013年10月獲美國FDA批準,是第一個也是唯一一個獲得批準的用于持續性/復發性或慢性不能手術治療的CTEPH。同年9月,FDA指定Riociguat為治療PAH和CTEPH的孤兒藥。2014年1月Riociguat獲得日本批準,用于治療CTEPH。3月,獲歐洲EMA批準,用于治療PAH。2014年3月,我國食品藥品監督管理總局(CFDA)受理了Riociguat片劑的進口申請。





          Macitentan(商品名Opsumit),由日本新藥和愛可泰隆共同研制,是一種口服的ETA/ETB雙重拮抗劑。2013年10月18日獲FDA批準,用于PAH的治療,與已經上市的波生坦相比,Macitentan有更好的組織分布,與ETR親和性更高,且藥物相互作用少,藥物耐受性和安全性都令人滿意,不過,與該類藥物中的其它藥物一樣,也帶有一項黑框警告,提示患者與衛生保健專業人員不應將這款藥物用于孕婦,因為這款藥物能傷害發育中的胎兒。





          “肺動脈高壓”~ 在研藥物

          通過“藥渡數據”查詢,目前對于PAH藥物的開發,已進入臨床階段的候選藥物,見下表:



          國內批準的“肺動脈高壓”治療藥物

          目前,我國CFDA共批準上市5種治療PAH的藥物,這5種藥物分別是拜耳公司進口的伊洛前列素吸入溶液、聯合治療公司進口的曲前列尼爾注射液、奇諾英藥物與化學制品有限公司進口/北京泰德制藥有限公司國產的貝前列素鈉片、愛可泰隆進口的波生坦片和葛蘭素史克進口的安立生坦片,而列入ESC治療指南的依前列醇鈉注射液,目前在我國尚未得到批準(直接是“不批準”)。

          據PDB數據庫數據顯示:近兩年,國內PAH藥物治療市場銷售業績最好的品種為貝前列素鈉片,2015年的銷售額1.66億RMB、2016年為2.08億RMB,而其他品種相對而言銷售慘淡,如伊洛前列素2016年的銷售額為65萬RMB、曲前列尼爾為121萬RMB、波生坦為601萬RMB,總和亦遠遠落后于貝前列素的銷售額。

          全球“肺動脈高壓”藥物市場情況

          據研究與咨詢公司Global Data報道,肺動脈高壓治療市場增長緩慢,將從2014年的34.5億美元增長到2024年的47.5億美元(10年??!),而未來比較被看好的藥物主要是近年來剛上市不久的Selexipag、Riociguat和Macitentan。

          對于已上市多年的“老藥”,據PDB數據報道,2015年伊洛前列素的全球銷售額~1.22億美元、曲前列尼爾~1.48億美元、貝前列素~1億美元、波生坦~6.74億美元、安立生坦~2.25億美元;2016年,伊洛前列素~1.03億美元、曲前列尼爾~1.24億美元、貝前列素~1.03億美元、波生坦~6.29億美元、安立生坦~2.55億美元。

          對于2015年上市、2016年剛剛投入市場的Selexipag,據Cortellis報告分析,在剛剛過去的2016年的銷售額近于2.5億美元,且市場對其預測在未來的幾年中,該品種的銷售額將持續增長,預計在2019年銷售額突破10億美元成為重磅炸彈品種,2022年銷售額將超過20億美元。而2013年上市的兩款產品Riociguat和Macitentan, Riociguat 2016年的全球銷售額為4.5億美元,Cortellis對其預測的銷售峰值將出現在2022年,不過也僅有13億美元,之后將開始下滑;而對于Macitentan,2015年的銷售額為5.4億美元,2016年銷售額為9.92億美元,成績不錯,但Cortellis數據報告并未給出其未來的銷售預測。

          參考:

          1. 藥渡數據庫

          2. 藥智數據庫

          3. PDB數據庫

          4. Cortellis數據庫

          5. ESC 2015新版肺動脈高壓指南

          6. 美國《肺動脈高壓專家共識》

          7. 歐洲《肺動脈高壓診斷和治療指南》

          8. 部分資料引自中國知網
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