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          NEWS

          研發動向

          潛力新神藥 — 蘿卜硫素

          發布時間:2017-09-25 瀏覽次數:次 字號:  【關閉】


          蘿卜硫素(1-異硫氰酸-4-甲磺?;⊥?(Sulforaphane),又稱“萊菔硫烷” ,是一種異硫氰酸鹽,由硫代葡萄糖苷經植物體內黑芥子酶(myrosinase enzyme)水解所得,它是生物活性的、親電化合物,可以共價地修飾蛋白以及其它生物分子。

          在1900年早期,源自卷心菜家族十字花科的西蘭花最初生長在加利福尼亞州,是美國最受歡迎的蔬菜之一。從二戰到現在,美國是世界上西蘭花最大的出口國。人們普遍認為西蘭花是一種健康的食物,富含維生素C,K,A,可溶性纖維和其它多種營養物。有趣的是,人們在西蘭花芽菜中發現了它有效的抗癌活性,流行性病相關實驗結果表明它能夠解毒人體中的致癌物質減少癌癥的發生。比如,西蘭花芽菜的提取物能夠保護實驗者避免由于紫外照射而發生皮膚癌。后來大量的研究結果表明,西蘭花芽菜中高含量的生物活性物質異硫氰酸鹽也就是蘿卜硫素具有很強大的生物功能:很可能防止前列腺癌;在老鼠試驗中發現凍干的西蘭花溶液提取物含有的異硫氰酸鹽能夠抑制膀胱癌;抗氧化活性和降低膽固醇及抗肥胖功能。

          雖然朋友圈中廣泛存在著“西蘭花抗癌”的文章,那么蘿卜硫素抗癌的機制到底是怎么樣的呢?哈爾濱商業大學生命科學與環境科學研究發展中心研究人員經過對西蘭花中蘿卜硫素(因為蘿卜花產量低)的抗癌機理研究發現,蘿卜硫素對肺癌、食管癌、前胃癌作用明顯,其作用機制是誘導PhaseⅡ(致癌因子解毒)酶類的產生,進一步作用于機體自身的抗癌系統,對代謝實現調控。研究發現,蘿卜硫素抗癌作用發揮主要通過阻斷致癌物產生致癌效應所需的代謝途徑,阻止致癌物或其代謝物進入靶細胞,同時起到清除致癌物的作用;抑制癌細胞的分裂與生長,阻斷循環途徑;促進其他可殺死癌細胞的蛋白質分泌,阻斷致癌物誘導癌癥的作用。此外,蘿卜硫素可能對致癌物發揮作用的啟動產生作用,在癌癥形成初期使基因發生突變,另外還有一些抑制酶具有雙重阻癌或抑癌功能,對有毒物進行降解,從而起到抗癌效果。同時蘿卜硫素還可抑制PhaseⅡ酶產生,如降低P450酶的水平或抑制其催化活性,從而影響活性致癌終產物的形成。通過摧毀致癌因子的活性中心或將它們與內源配基結合起來的方法,加速將其排出體外,從而起到抗癌作用。

          最近幾篇蘿卜硫素相關的科學文章為我們進一步揭了開它的神秘面紗。



          Cancer Letters

          蘿卜硫素聯合紫杉醇抑癌

          密西根大學的Zhang tao教授最近在Cancer Letters上發表了一篇文章,揭示了蘿卜硫素與紫杉醇的聯合抑癌機制。紫杉烷類如紫杉醇或者多硒紫杉醇都是治療乳腺癌很常用的化療藥物。但是這些化療藥物最大的問題在于,它們在有效的殺傷分化的癌癥細胞的同時,一個副作用是會導致分化的癌癥干細胞(phenotypic CSCs)的增加,從而縮短治療的間隔并導致病情惡化。蘿卜硫素是目前已知的具有很強抗癌活性的一個天然產物,它的前體芥子油苷是十字花科植物特有的一類非常重要的次生代謝產物。在此前的研究中發現蘿卜硫素能夠很好的殺傷癌癥干細胞。因此在這個研究中,作者希望能夠通過將紫杉烷類化療藥物和蘿卜硫素聯用來更為有效的治療癌癥。作者首先在乳腺癌細胞系中驗證了蘿卜硫素確實可以很有效的抑制由紫杉烷類藥物引起的NF-kB介導的IL6、IL8表達上升(這被認為是促進Cancer stem cell分化的原因)。而后作者分別在乳腺癌細胞系和小鼠模型中證明了將這兩種天然產物聯合使用在長時間內可以更好的抑制癌細胞的生長。其中一個非常明顯的表型是聯合使用比單獨使用多硒紫杉醇二級腫瘤的形成概率有了非常顯著的降低。



          Chemical Communication

          尋找蘿卜硫素在癌癥細胞中的新靶點

          蘿卜硫素這個異硫氰酸酯小分子會阻止或抑制很多癌癥的發展,它能夠共價地修飾蛋白以及其它生物分子,普遍認為它作為藥理試劑可能會影響很多靶點以及信號通路。但是,它的作用靶點和潛在的分子機制還不是很清楚。作者旨在應用基于定量的競爭化學蛋白質組的方法在兩種乳腺癌細胞系中尋找蘿卜硫素的作用靶點,鑒定這些靶點與蘿卜硫素的相對的親和性。

          作者基于已報道文獻中合成應用的炔基標記的蘿卜硫素探針,設計合成了一種新的探針。這個探針的優點在于極大的降低了親電性彈頭周圍的位阻,而且親脂性和蘿卜硫素很接近,在一定程度上會降低非特異性的結合。接下來,作者用這兩種探針以分別處理MCF7和MDA-MB-231這兩種乳腺癌細胞,試圖通過競爭實驗來驗證這兩種探針的生物活性。最后作者在MCF7和MDA-MB-231這兩種乳腺癌細胞分別鑒定到了129和121個高置信度的靶點,其中有56個是保守靶點。通過分析數據發現了同時存在于兩個乳腺癌細胞系中的一些重要的調節細胞增殖和凋亡的蛋白靶點,比如NF-kb、STAT3、STK等。本文通過化學蛋白質組學的方法鑒定到的這些靶點能夠幫助人們更好的理解蘿卜硫素的作用機制。

          Science Translational Medicine

          蘿卜硫素與二型糖尿病

          瑞典的隆德大學的Anders H. Rosengren教授在本文找到了蘿卜硫素和二型糖尿病的關聯,蘿卜硫素對糖尿病有著非常好的療效。作者通過本組此前建立的研究疾病特征和藥物特征關系的方法,發現了與二型糖尿病密切相關的基因對。在這個方法下,蘿卜硫素的藥物特征是最顯著的,也就是說這種藥物是對疾病特征的影響是最顯著的。因此作者分別在細胞、小鼠和病人層面對它的治療二型糖尿病的效果進行了探索。最終,作者發現蘿卜硫素能夠減少老鼠肝細胞的葡萄糖的生成,并能增強老鼠對高脂或高糖飲食的葡萄糖耐受性。97名二型糖尿病志愿者中,3名未使用二甲雙胍,其他的都服用二甲雙胍。此外,志愿者在三個月內每天服用高濃度蘿卜硫素或安慰劑。最終,3名受測者能在沒有二甲雙胍的情況下也能控制血糖水平。而相對安慰劑組,對照組即使在服用二甲雙胍的情況下依然有很好的血糖降低作用。蘿卜硫素可能在未來除了癌癥之外,還將作為二型糖尿病的潛力藥物。

          Theriogenology

          蘿卜硫素與抗氧化機制和細胞凋亡

          蘿卜硫素在特定的濃度下通過激活Nrf2信號通路能夠引發一連串抗氧化酶的產生,這很可能會中和由ROS引發的氧化壓力。這篇文章主要探究了在卵巢顆粒細胞中蘿卜硫素引起抗氧化和細胞凋亡作用的潛在濃度。

          牛的卵巢顆粒細胞是從排卵前的囊狀卵泡中獲得,用不同的濃度的蘿卜硫素(0-80 μM)培養,基于表性的評估篩選到了三個濃度做進一步的研究:2μM(低),10μM(中)和20μM(高)。實驗結果顯示當蘿卜硫素的濃度大于15μM時,會有很高的細胞毒性作用,細胞活性會大大降低。NRF2的表達在蘿卜硫素培養過的卵巢顆粒細胞中會提高3-8倍,但是在相同的處理條件下Kelch Like ECH Associated Protein 1 (KEAP1)的表達會下調或者和對照組接近。蘿卜硫素培養的細胞與對照組相比,NRF2激活的下游基因(PRDX1,CAT,TXN1和SOD1)也會高表達2-5倍 。除此之外,在20μM SFN培養的細胞中,ROS聚集的水平更高進而引起脂肪滴高水平的聚集。和對照組相比,2和10μM蘿卜硫素培養的細胞線粒體活性基本沒有改變,當把濃度提高到20μM是,線粒體的活性會大大降低。研究結果表明10μM蘿卜硫素能夠在不引起細胞凋亡的情況下激活Nrf2信號通路,有利于促進phase II抗氧化酶的產生。但是,高濃度的蘿卜硫素(20μM)會引起過多的ROS,導致線粒體功能障礙,引發細胞壓力最終引發細胞凋亡。

          這篇文章強有力地證明了在卵巢顆粒細胞中,蘿卜硫素濃度依賴性的抗氧化和細胞凋亡作用。

          PLoS one

          潛在應用:與化療結合提高抗癌療效

          蘿卜硫素在各種細胞系中的抗癌作用引起了廣泛的關注,之前有報道它在頭部腫瘤和頸癌中有抗惡性腫瘤增殖和輻射增敏的性質,但是在胰腺癌中結合蘿卜硫素和輻射后的所發揮的作用還不清楚。

          在已經建立好的四種胰腺癌細胞系中,用蘿卜硫素和輻射處理過后,作者通過流式細胞儀和蛋白免疫印跡研究了克隆的存活,細胞溶解后細胞周期的分布和比較了DNA的損傷。蘿卜硫素和輻射在克隆檢測試驗中都顯示出了很強的依賴劑量的存活率降低、誘發了G2/M細胞周期停滯和預示著DNA損傷的γH2AX蛋白表達量的上升,這個結果在結合兩種處理中更加明顯,而且細胞周期的擾動和DNA損傷相比單一處理持續的時間要更長。并且,蘿卜硫素會引起DNA修復蛋白Ku70、Ku80和XRCC4的減少。文章證明結合蘿卜硫素和輻射在引起DNA損傷和抑制生長方面相比單一處理效果更明顯。蘿卜流蘇在提高化療的療效方面很有潛力。

          文章引用:

          1.Burnett JP, et al. Sulforaphane enhances the anticancer activity of taxanes against triple negative breast cancer by killing cancer stem cells. CancerLett. 2017 394:52-64.

          2.James A. Clulow, et al.  ‘Competition-based,quantitative chemical proteomics in breast cancer cells identifies new target profiles for sulforaphane’. : Chem. Commun.,2017, 53, 5182

          3.Annika S. Axelsson, et al. ‘Sulforaphane reduces hepatic glucose production and improves glucose control in patients with type 2 diabetes’. Sci Transl Med.2017

          4.Sohel MMH1. Konca Y,et al. ‘mTORC1 activates SREBP-2 by suppressing cholesterol trafficking to lysosomes in mammalian cells’. Theriogenology. 2017, 15,17-26

          5.Patrick Naumann, Jakob Liermann,et al. ‘Sulforaphane enhances irradiation effects in terms of perturbed cell cycle progression and increased DNA damagein pancreatic cancer cells’. PLoS one. 2017, 12, 1-13

          6.JOON-KWANMOON, et al.‘Analysis and Anti-Helicobacter Activity of Sulforaphane and Related Compounds Present in Broccoli (Brassica oleracea L.) Sprouts’. J.Agric. Food Chem. 2010, 58, 6672–6677
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